Rapamycin

Rapamycin (Sirolimus, Everolimus) ist ein Immunsuppressivum. In der Transplantationsmedizin wird Rapamycin seit Jahrzehnten eingesetzt, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern. Auch in der Kardiologie (z. B. medikamentenfreisetzende Stents) und der Dermatologie gibt es Anwendungen und Rapamycin wird auch als Antikrebsmittel eingesetzt Es wird auch zur Behandlung einer bestimmten Art von gutartigem Nierentumoren namens Angiomyolipom genutzt.

Rapamycin ist ein Antibiotikum, das in den 1970er Jahren aus Streptomyces hygroscopicus auf der Osterinsel Rapa Nui entdeckt wurde. Es hat sich zu einem wertvollen Werkzeug in der biomedizinischen Forschung entwickelt. Ursprünglich wegen seiner starken antimykotischen und immunsuppressiven Eigenschaften bekannt, hat Rapamycin in jüngster Zeit durch die Hemmung des mTOR-Signalwegs große Aufmerksamkeit im Bereich der Anti-Aging-Therapie und der Behandlung von Anfällen erlangt. Der mTOR-Signalweg ist eine metabolische Signalkaskade, die die Zellteilung, das Wachstum und das Überleben der Zellen reguliert. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Aktivität des mTOR-Signalwegs das Altern und die Entstehung altersbedingter Erkrankungen wie Krebs, Atherosklerose, Diabetes und einer nachlassenden Immunfunktion beschleunigt. Daher setzen Ärzte und „Biohacker“ die mTOR-Hemmung durch Rapamycin (und Rapamycin-Analoga) außerhalb genehmigter Anwendungsszenarien zur Vorbeugung altersbedingter Erkrankungen ein, obwohl dies von der klinischen Fachwelt nicht als Therapie anerkannt ist (s.u.). Der Preis für Rapamycin ist in Deutschland/Europa noch sehr hoch, während in den USA der Preis sehr viel niedriger ist.

Forschung

Die Rapamycin-Forschung ist hochaktiv in verschiedenen Bereichen. Das TRIIM-Trial (Thymus Regeneration, Immunorestoration, and Insulin Mitigation) untersucht Rapamycin zur Immunsystem-Verjüngung. Klinische Studien testen "Rapalogs" (Rapamycin-Analoga) mit verbessertem Sicherheitsprofil. Die PEARL-Studie erforscht intermittierende Rapamycin-Dosierung bei gesunden Erwachsenen. Forschung zu optimalen Dosierungsprotokollen und Biomarkern für Therapiemonitoring läuft. Kombinationsstudien mit Metformin, Resveratrol und anderen Geroprotektiva werden durchgeführt.

mTOR: Das Drehkreuz des Zellwachstums und der Langlebigkeit

mTOR ist die Abkürzung für „molecular target of rapamycin“. Heute benutzt man jedoch eher „mechanistic target of rapamycin“.

mTOR-Signalwege sind Kaskaden von Signalen, die von mTOR ausgehen. mTOR gilt als der zentrale Regulator für verschiedene Zellfunktionen, die mit Zellteilung und Zelldifferenzierung zu tun haben.

mTOR-Signalwege

mTOR ist eine Proteinkinase, die durch verschiedene Auslöser aktiviert werden kann und Signalketten auslöst, die schließlich zu verschiedenen Zellreaktionen führt. Reguliert wird die mTOR-Aktivität durch eine Serin/Threonin-Proteinkinase.

mTOR-Signalwege regeln die Proteinsynthese, Zellteilung, Zellproliferation und synaptische Plastizität von Zellen des Nervensystems und des Gehirns . Es sind zwei Signalwege, die von mTOR ausgehen, der eine von mTOR-Komplex 1 , ein anderer von mTOR-Komplex 2. Die mTOR- Signalwege bewirken einen Übergang von der G1- zur S-Phase des Zellzyklus und damit eine Zellteilung. mTOR-Hemmer unterdrücken diese Befehlskette und stoppen das Wachstum in der G1-Phase, was in der Tumortherapie ausgenutzt wird.

Die Aktivierung von mTOR geschieht überwiegend durch proliferative Signale über den phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt) signaling pathway, so dass der gesamte Signalweg vom proliferativen Signal bis zur Zellteilung als PI3K/Akt-mTOR-Signalweg benannt wird.

Die Hochregulierung von mTOR bei verschiedenen Erkrankungen wirkt sich in einer erhöhten Übersetzung einer mRNA-Sequenz in eine Aminosäuresequenz und Proteinsynthese aus. Ursache ist eine erhöhte Phosphorylierung verschiedener Proteine inklusive des mTOR-Regulators Serin/Threonin-Proteinkinase und der mTOR-Substrate.

mTOR-Signalwege sind bei verschiedenen Krankheiten hoch reguliert. Eine Hemmung führt umgekehrt zu einer Reduktion der Proteinsynthese; findet sie in immunkompetenten Zellen statt, führt dies zu einer Immunsuppression. mTOR-Signalwege im Gehirn beeinflussen die Plastizität von Synapsen. Eine Überaktivierung des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs wird bei verschiedenen neurologischen Krankheiten gefunden, wie der tuberösen Sklerose, einigen Tumoren, dem Fragilen-X-Syndrom und dem Autismus. Die Hemmung der mTOR-Signalwege verspricht einen therapeutischen Ansatz. Erste Hemmer dieser Art sind Sirolimus und Everolimus (s.o.).